Neonatal hiperbilirubinemiyalar və onların erkən yaş dövründə uşaqların psixomotor inkişafına təsiri

Elmi məqalələr
17 Yanvar 2018

K.Fərəcova adına Elmi Tədiqaqat Pediatriya İnstitutunun mütəxəsis doktorant həkimi Günay Hacızadə

Neonatal hiperbilirubinemiyalar və onların erkən yaş dövründə uşaqların psixomotor inkişafına təsiri

Açar sözlər: neonatal hiperbilirubinemiyalar, bilirubinlə bağlı neyronal zədələnmə, neyronspesifik fermentlər, Bayley III və Denver II skrininq testləri.

Xülasə.  Perinatologiyanın müasir nailiyyətlərinə baxmayaraq,  neonatal dövrün letallıq strukturunda hiperbilirubinemiyalar əhəmiyyətli yer tutur. Problemin aktuallığı qeyri-düz bilirubinin hematoensefalik baryerdən keçməsi və mərkəzi sinir sisteminin zədələnməsi ilə əlaqədardır. Bu məqalədə MSS-nin zədələnmə mexanizmləri, xronik bilirubin intoksikasiyasının klinik mənzərəsi, onun qarşısının alınması imkanları və erkən yaş dövründə olan uşaqlarda psixomotor inkişafın Bayley III və Denver II sınaqları ilə qiymətləndirilməsi haqqında geniş məlumat verilir.

Yenidoğulanlarda hiperbilirubinemiyaların uzun müddət öyrənilməsinə baxmayaraq, bu problem öz aktuallığını itirmir. Neonatal sarılıq təxmini olaraq 60% yenidoğulanlarda inkişaf edir. Əksər hallarda sarılıq ilk 3 gündə özünü biruzə verir, xoşxassəli gedişə malikdir, heç bir ağırlaşması yoxdur və fiziolojı hal kimi qiymətləndirilir [1]. Buna baxmayaraq erkən neonatal dövrün xəstəlik və letallıq strukturunda hiperbilirubinemiyalar xüsusi yer tutur [2]. Bir sıra ədəbiyyat mənbələri göstərirlər ki, vaxtında doğulanlarda hiperbilirubinemiyanın rastgəlmə tezliyi 25-65%, vaxtından əvvəl doğulanlarda isə 70-90% təşkil edir [3]. Bu problemin aktuallığı yalnız sarılığın tez-tez rast gəlməsi ilə müəyyən edilmir, həmdə qeyri-düz (konyuqasiya olunmamış) bilirubinin həddindən artıq miqdarda toplanması ilə əlaqədardır. Bu isə mərkəzi sinir sisteminin ( MSS) zədələnməsinə və ağırlaşmaların əmələ gəlməsinə yol açır. Hal hazırda neonatal dövrdə konyuqasiya olunmamış hiperbilirubinemiya ilə müşayiət olunan 50-dən çox xəstəlik məlumdur [4].

Amerikan Pediatriya Akademiyasının təsnifatına görə (2004), etiologiyasından asılı olaraq qeyri-düz hiperbilirubinemiyaların aşağıdakı növləri vardır:

* Fizioloji sarılıq

* Sarılığa gətirən ananın və yenidoğulanın bəzi patoloji vəziyyətləri:

– şəkərli diabetlə xəstə anadan doğulan yenidoğulanlar;

– vaxtəndan əvvəl və vaxtından gec doğulan yenidoğulanlar;

– ana südü sarılığı;

– bətndaxili inkişafın ləngiməsi;

* Bilirubinin artıq miqdarda əmələ gəlməsi:

– qanın qrup və rezus üzrə uyğunsuzluğu ( ABO, Rh);

– hemolitik anemiyalar (irsi sferositoz, piruvat-kinaza fermentinin çatışmazlığı, oraqhüceyrəli anemiya, β-talassemiya,  glükozo-6-fosfat dehidrogenaza fermentinin defisiti);

– ekstravazal qansızmalar (kefal hematoma, baş beynə qansızmalar, yayılmış ekximozlar, ağ ciyər qanaxmaları);

– polisitemiya;

* Bilirubinin albuminlə konyuqasiyasının pozulması:

– asfiksiya, asidoz, hipotermiya, hipoglikemiya, hiperosmolyarlıq;

– sepsis;

* Konyuqasiya defektləri:

– Kriqler-Nayar sindromu (I və II tipləri);

– Jilber sindromu;

– Lusey-Driskol sindromu;

* Metabolik xəstəliklər:

– hipotireoz, hipopituitarizm;

* Enterohepatik sirkulyasiyasının yüksəlməsi:

– pilorostenoz;

– bağırsaq keçməməzliyi;

– mukovissidoz [5].

Lipofil maddə olaraq, sərbəst bilirubin qan-beyin baryerindən rahat keçib, yüksək konsentrasiyalarda baş beyin toxumasında toplanır. İndiyə qədər hansı mexanizmlərə əsasən bilirubin baş beynin məhz müəyyən strukturalarında yığılmasının səbəbi məlum deyil. Bu sahələrə keçərək, bilirubin oksidləşdirici fosforilyasiya prosesslərini ləngidir və hüceyrələrin oksigen mənimsəməsini pozur. Bu zəncirvari reaksiya isə neyronların nekrozuna səbəb olur. Nəticədə, hüceyrəarası və sonra damardaxili sahələrə çox miqdarda neyronspesifik fermentlər toplanır. Protoporfirinin metaboliti olaraq, bilirubin işığın kvant enerjisindən istifadə edərək, inert molekulyar oksigeni onun aktiv sinqlet formasına çevirir. Sinqlet oksigen müxtəlif  bioloji strukturları məhv edir, membran lipidlərini, aminturşuları və nuklein turşularını oksidləşdirir [6]. Sərbəst bilirubinin hematoensefalik baryeri keçməsi yalnız onun qanda səviyyəsindən asılı deyil. Hematoensefalık baryerin keçiricilik xüsussiyyətləri də bu prosesdə böyük rol oynayır. Keçiriciliyin yüksəlməsi müxtəlif patoloji vəziyyətlərdə müşahidə olunur. (hipoksiya, hiperoksiya, asidoz, hipoglikemiya, hipotermiya, sepsis və s.) Bunun nəticəsində əmələ gələn kəskin bilirubin intoksikasiyası xronik formaya keçib, ekstrapiramid pozğunluqlara gətirib çıxarır. Bu pozğunluqlar distoniya, xoreoatetoz, eşitmə itkisi, okulomotor sinirin parezi formasında qeyd olunur. Bu cür izoləolunmuş pozğunluq beynin subtalamik nüvələrinin, beyin sapının, hippokamp neyronlarının, beyinciyin Purkinye hüceyrələrinin zədələnməsi ilə əlaqədardır [7]. Hiperbilirubinemiya zamanı beynin toksik zədələnmə modeli digər modellərdən fərqlidir (hipoksik, hiperoksik, işemik), xüsusi nəqledici proteinlərin işindən və beynin fərqli hissələrinin bilirubin hopdurucu qabiliyyətindən asılıdır[8]. Xronik bilirubin intoksikasiyasının rastgəlmə tezliyi ölkələrin inkişafından asılı olaraq geniş dəyişilir. Ən aşağı göstəricilər Şimali Amerika və Avropa ölkələrinə aiddir (hər 100 000 diri doğulanlara 0.4-2.7 hadisə düşür). İnkişaf etməkdə olan ölkələrdə bu göstərici 100 dəfə yüksəkdir. Buna səbəb neonatal sarılıqların skrininqinin zəif olması, total bilirubin səviyyəsinin ölçülməsinin mümkün olmaması, qeyri-düz hiperbilirubinemiyalara səbəb olan faktorların geniş yayılması (yenidoğulanların hemolitik xəstəliyi, glükozo-6-fosfat dehidrogenazanın defisiti, sepsis və s.), fototerapiyanın düzgün aparılmaması, qan rezervlərinin lazımı miqdarda olmamasıdır [9].

Qeyri-düz bilirubinin toksikliyi haqqında danışanda, bilmək vacibdir ki, hər sərbəst bilirubin qan-beyin baryerindən keçə bilmir. Yalnız albuminlə əlaqəli olmayan sərbəst bilirubin bu qabiliyyətə malikdir. Bu, bilirubinin miqdarı, qanda albuminin, ümumi bilirubinin səviyyəsindən və qan zərdabının albumin-birləşdirici tutumundan asılıdır. Axırıncı göstərici yenidoğulanların hestasiya yaşından və kütləsindən asılıdır. Beləliklə, sarılıqlar zamanı baş beynin zədələnməsində albuminin böyük rolu var. Hər bir albumin molekulu 3 – ə qədər bilirubin molekulu ilə birləşib, onun hematoensefalik baryerdən keçməsinə mane olur. Albumin ilə bağlı olmayan sərbəst bilirubinin  konsentrasiya qradienti vasitəsilə passiv diffuziya yolu ilə MSS-nə keçir (şək.1). Bilirubinin MSS-dən çıxışı isə bir sıra nəqledici zülalların köməyi ilə həyata keçirilir: ABCB1 və ABCC1 proteinləri, bilirubin-oksidaza, sitoxrom P-450. ABCB1 proteini hematoensefalik baryerin endotelial qişası tərəfində yerləşir, ABCC1 isə -hörümçək toru tərəfində. Həmin proteinlərin ekspressiyası MSS-nin yetişkinliyindən asılıdır, bu isə vaxtından əvvəl doğulan uşaqlarda zəif inkişaf etdiyinə görə baş- beynin zədələnməsində əhəmiyyətli rol oynayır [10].

Şək.1 Qeyri-düz bilirubinin MSS-nə keçməsi və geriyə çıxışı  mexanizmləri (Jon F. Watchko, M.D., and Claudio Tiribelli, M.D., Ph.D. N Engl J Med 2013; 369:2021-2030).

Çoxsaylı araşdırmalar sübut edir ki, bilirubin intoksikasiyasının əmələ gəlməsi  yalnız sərbəst bilirubinin miqdarından deyil, eləcədə onun təsiretmə vaxtından, hüceyrə səviyyəsində olan serebral xüsusiyyətlərindən asılıdır. Müxtəlif mənbələr göstərir ki, bilirubinin toksikliyi onun mühitdəki səviyyəsindən asılıdır, amma bu səviyyənin rəqəmləri fərqlidir. Lakin tədqiqatların nəticələri təsdiqləyir ki, qeyri-qənayətbəxş proqnozun indikatorları hestasiya yaşının və doğularkən bədən kütləsinin az olmasıdır (şək.2) [11].

Şək.2 Yenidoğulmuşun yaşından və bilirubinin səviyyəsindən asılı olaraq risk zonaların ayırması (Sharafi R, Mortazavi Z, Sharafi S, Parashkouh RM. The effect

Of clofibrate on decreasing serum bilirubin in healthy term neonates under home phototherapy. Iran J Pediatr 2010;20:48‐52).

MSS-nin perinatal zədələnməsi zamanı orqanspesifik enzimdiaqnostikanın öyrənilməsi böyük praktiki əhəmiyyət kəsb edir. Sinir toxumasının hər zədələnməsi (asfiksiya, asidoz, baş beyinə qansızma, bətndaxili infeksiyalar, hipoglikemiya, hipoproteinemiya zamanı) interstisial sahəyə müəyyən fermentlərin çıxışı ilə müşayiət olunur. Əsas neyronspesifik fermentlərə neyronspesifik enolaza ( NSE), gliofibrillar turş protein GFAP (glial fibrillar acidic protein) və beynin neyrotrofik faktoru BDNF (brain derived neyrotrophic factor) aiddir (şək.3) [12].

 

Şək.3 Neyronspesifik proteinlərin sxematik təsviri (Gazzolo D, Abella R, Frigiola A, et al. Neuromarkers and unconventional biological fluids. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010;23(suppl 3):66–69).

Neyronspesifik enolaza (NSE)- MSS-nin neyroektodermal mənşəli hüceyrədaxili fermentidir. NSE bütün differensasiya olunmuş neyronların yeganə markeridir. Bu zülalın qan zərdabında keyfiyyət və kəmiyyət dəyişiklikləri hematoensefalik baryerinin ümumi tamlığı və MSS-nin zədələnmə dərəcəsini müəyyən edir. Eyni zamanda, NSE postişemik zədələnmənin dərinliyini göstərir [13].

Digər  neyronspesifik zülal gliofibrillyar turş proteindir (GFAP). GFAP- baş beyin toxumasının zədələnmə markeridir. Bu zülal astrositar gliyanın struktur hissəsidir. Eyni zamanda, glial astrositlər hematoensefalik baryerin tərkib hissəsidir. Bu hüceyrələrin əsas funksiyası neyrositin ətrafında optimal mikroiqlimin yaradılmasıdır. Glial astrositlərin bir tərəfdən beyin kapillyarları ilə, digər tərəfdən isə neyronlarla sıx əlaqədə olması su-ion balansı və qaz mübadiləsini, neyronətrafı energetik strukturu tənzimləməyə imkan yaradır. Beləliklə, bu hüceyrələrin membranalarının zədələnməsi hematoensefalik baryerin tamlığının pozulması və neyronların nekrozu barədə məlumat verir [14].

MSS-nin perinatal zədələnməsi zamanı eyni dərəcədə əhəmiyyətli digər zülal baş-beynin neyrontrofik faktorudur BDNF ( brain derived neurotrophic factor). O, neyronların differensasiyasında, sinapsların formalaşmasında iştirak edir. BDNF molekulu fibroblastlarda, astrositlərdə, meqakariositlərdə/trombositlərdə və şvann hüceyrələrində  ekspressiya olunur.  Bu zülal qan-beyin baryerini hər iki tərəfdən keçə bilir, və beyində dövran edən BDNF qanın zərdabında olan BDNF ilə korrelyasiyadadır [15, 16].

Çoxsaylı tədqiqatlar göstərir ki, MSS-nin hipoksik və ya infeksion mənşəli zədələnməsi zaman bu fermentlərin səviyyəsinin yüksəlməsi və daha sonra enməsi müşahidə olunur [17]. Neonatal hiperbilirubinemiyalar zamanı fermentlərin səviyyəsinin yüksəlməsi və MSS-nin zədələnməsinin ağırlığı ilə əlaqəsi haqqda ümumi ədəbiyyatda müəyyən bir informasiya yoxdur. Bu məqam daha dərin və geniş araşdırmaları tələb edir.

Neonatal hiperbilirubinemiyaların MSS-nə təsiri aktual problem olaraq qalır. MSS-nin perinatal zədələnməsinin qiymətləndirilməsi bir neçə üsullarla aparılır. Bayley III və Denver II skrininq testləri daha geniş istifadə olunan üsullardır.

Bayley üsulu uşaqların inkişafı haqqında 45 illik araşdırmaların nəticəsində yaranan üsuldur. İlk dəfə bu skrininq testi 1993cü ildə Nancy Bayley tərəfindən təqdim olunub və Bayley II testi adlandırılmışdır. Bir neçə ildən sonra bu testin bəzi bölmələri yenilənib və hazırda Bayley III kimi tanınır (şək.4).

Şək.4 Bayley III skrininq testin sxematik şəkli.

Test, yaşı bir aydan 42 aya qədər uşaqların üzərində aparılır. Sınaq 5 bölmədən ibarətdir: 1) sosial adaptasiya bölməsi  2) motor bölməsi  3) dil bölməsi  4)sosial-emosional bölməsi  5) adaptiv bölməsi.

Sosial adaptasiya, dil və motor bölmələri üzrə qiymətləndirmə uşaqla bilavasitə kontakt vasitəsilə aparılır. Sosial-emosional və adaptiv bölmələri isə uşağa baxan ananın və ya baxıcının dedikləri əsasında qiymətləndirilir [18].

Digər üsullardan biri Denver skrining testidir. Bu üsul xarici ölkələrdə daha geniş istifadə olunur. Frankenburg W.К., J.В. Dodds tərəfindən ixtira olunan bu test sağlam və  psixi inkişafın geriliyindən əziyyət çəkən uşaqlarda qiymətləndirilir. Bayley III testi ilə müqayisədə, Denver II üsulu 6 yaşa qədər olan uşaqlarda aparıla bilər və 4 bölmədən ibarətdir:

  • Kobud motorika
  • Incə motorika
  • Dil qabiliyyəti
  • Sosial adaptasiya.

Üsulun 105 bölməsinin 75-i 3 yaşa qədər uşaqlara aiddir. Hər bölmə “yerinə yetirilmiş”, “ yerinə yetirilməmiş”,” əməl etməməsi”, “yerinə yetirmək üçün imkan yoxdur” kimi qiymətləndirilir. Sınaq bir başa müşahidə və valideynlərin dedikləri əsasında aparılır. Əgər uşaq hansısa tapşırığın öhdəsindən gəlməyibsə, bu test mənfi sayılır. Əgər öhdəsindən gəlib və mükəmməl bitirib, test müsbət sayılır. Əgər uşaq yaşına uyğun olmayan tapşırığı ( misal üçün, 3 yaşında 4 yaşa aid olan məşğələni yerinə yetirir), bu test “qabaqlama” kimi qiymətləndirilir [19].

Beləliklə, bilirubin təsirindən MSS-in zədələnməsi keçirən yenidoğulan uşaqların qanında neyronspesifik fermentlərin öyrənilməsi və eləcə də onların psixomotor inkişafının qiymətləndirilməsi neonatal hiperbilirubinemiyalar zamanı MSS-nin zədələnməsinin ağırlığını və gedişini proqnozlaşdırmağa və əldə edilən nəticələrin həm diaqnostik, həm də profilaktik məqsədlərlə istifadə edilməsinə imkan yarada bilər.

 

  1. Schwarz HP, Haberman BE, Ruddy RM. Hyperbilirubinemia. Current guidelines and emerging therapies. Pediatr Emer Care 2011; 27: 884–‐889
  2. Hansen TWH, Bratlid D. Physiology of neonatal unconjugated hyperbilirubinemia. In: Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF, eds. Care of Jaundiced Neonate. New York: McGraw–‐Hill, 2012: 65–‐95.
  3. Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D Newman TB,Stark AR, Watchko JF. Hyperbilirubinemia in the newborn infant ≥35 weeks gestation: an update with clarication. Pediatrics 2009; 124: 1193–‐1198.
  4. Shapiro SM. Kernicterus. In: Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF, eds. Care

Of  Jaundiced  Neonate. New York: McGraw–‐Hill, 2012: 229–‐242.

  1. 5. American Academy of Pediatrics, Clinical Practice Guideline, Subcommittee On Hyperbilirubinemia. Management of the newborn 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114: 297–‐
  2. Watchko JF, Tribelli C. Bilirubin‐induced neurologic damage mechanisms and Management approaches. N Engl J Med 2013; 369; 2021–‐2030.

7 .Shapiro SM. Kernicterus.In:Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF, eds. Care of Jaundiced Neonate. New York: McGraw–‐Hill, 2012: 229–‐242.

  1. Tiker F, Gulcan H, Kilicdag H, Tarcan A, Gurakan B. Extreme hyperbilirubinemia in newborn infants. Clin Pediatr (Phila). 2006; 45: 257–‐261.
  2. Slusher TM, Olusaniya BO. Neonatal jaundice in low–‐and middle–‐income

countries. Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF, eds.Care of Jaundiced Neonate. New York : McGraw–‐Hill, 2012: 263–‐273.

  1. Amin SB, Harte T, Scholer L, Wang H. Intravenous lipid and bilirubin-‐albumin binding variables in premature infants. Pediatrics 2009; 124: 211–‐217.
  2. Hacettepe Universitesi Nufus Etutleri Enstitusu, Sağlık Bakanlığı Ana Cocuk Sağlığı ve Aile Planlaması Genel Mudurluğu, Devlet Planlama Teşkilatı ve AvrupaBirliği. Hacettepe Universitesi Etutleri Enstitusu, Turkiye Nufus ve Sağlık

Araştırması, 2008. Ankara–‐Hacettepe Universitesi Nufus Etutleri Enstitusu: 2009.

  1. Демьянова И.М., Таранушенко Т.Е., Салмина А.Б. и др. Маркеры повреждения нейронов и астроцитов в плазме крови новорожденных при церебральной ишемии разной степени тяжести // Сибирское медицинское

обозрение. – № 2. – 2008. – С. 27-31.

  1. Nguyen D.N., Spapen H., Fuhong S. et al. Elevated serum levels of S-100b protein and neuron-specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock // Crit. Care Med. — 2009. — 34. — 7.

14.Таранушенко Т.Е., Окунева О.С., Демьянова И.М. и др. Уровни белков нейрональной и глиальной природы в крови новорожденных при церебральной ишемии // Педиатрия. – 2010. – Т. 89, № 1. – С. 25-31.

  1. Ведунова М.В., Сахарнова Т.А., Митрошина Е.В., Мухина И.В. Антигипоксические свойства нейротрофического фактора головного мозга при моделировании гипоксии в диссоциированных культурах гиппокампа. Современные технологии в медицине. 2012; 4: 17–23.
  2. Madinier A., Bertrand N., Rodier M., Quirié A., Mossiat C., Prigent-Tessier A. et al. Ipsilateral versus contralateral spontaneous post-stroke neuroplastic changes: involvement of BDNF? Neuroscience. 2013; 231: 169–81.
  3. Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г. и др. Современный подход к церебропротекторной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации интенсивной терапии // Журнал неврологии и психиатрии. – 2011. – № 1. – С. 27-32.

18.Aylward  GP Developmental screening and assessment: what are we thinking?  J Dev Behav Pediatr2009;30 (2) 169- 173

19.Glasco FP. Developmental screening & surveillance. In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BM, editors. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th ed. Philadelphia: Saunders; 2008. pp. 74–81.